劃重點(diǎn)：

　　如果“疫苗中添加核酸物質(zhì)能增強(qiáng)人體對抗原的反應(yīng)，為企業(yè)節(jié)省抗原”。抗原等生產(chǎn)原料占據(jù)了疫苗生產(chǎn)成本中的大部分。

　　狂犬疫苗“監(jiān)管難度最大”。時(shí)任國家藥監(jiān)局副局長吳湞在2008年江蘇延申和河北福爾兩家公司問題疫苗案后解釋，狂犬疫苗監(jiān)管有其特殊性。

　　長生生物也是中國狂犬疫苗市場的主要廠商之一。2017年，該公司狂犬疫苗獲得了中國狂犬疫苗市場2成以上的份額。

騰訊《棱鏡》作者江曉川

　　長生生物曾向投資者重點(diǎn)提示的經(jīng)營風(fēng)險(xiǎn)被應(yīng)驗(yàn)。該公司在2017年年報(bào)中表示，“公眾對疫苗風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不足和情緒效應(yīng)，傾向于放大疫苗實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)”，因此“涉及疫苗產(chǎn)品任何確診或疑似事故都可能引發(fā)行業(yè)監(jiān)管部門叫停銷售或接種者排斥”。

　　7月15日，國家食藥監(jiān)總局公告稱，國家藥品監(jiān)督管理局組織對長春長生生物科技有限責(zé)任公司(簡稱：長生生物)開展飛行檢查，發(fā)現(xiàn)長生生物存在狂犬疫苗生產(chǎn)記錄造假等行為，已被收回藥品GMP證書，責(zé)令停止生產(chǎn)狂犬疫苗。

　　GMP證書是用于證明某類藥品生產(chǎn)符合強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的文件，須企業(yè)從原料、設(shè)施、生產(chǎn)流程等多方面達(dá)到要求才可獲得。生產(chǎn)記錄造假，意味著疫苗生產(chǎn)流程事實(shí)上與強(qiáng)制性要求不符，使得疫苗質(zhì)量不可控。

　　國家藥監(jiān)局確認(rèn)，“所有涉事批次產(chǎn)品尚未出廠和上市銷售，全部產(chǎn)品已得到有效控制”。長生生物(002680.SZ)表示，其正對有效期內(nèi)所有批次的凍干人用狂犬疫苗(Vero細(xì)胞)實(shí)施召回。

　　長生生物在7月16日的公告中稱，根據(jù)其對相關(guān)狂犬疫苗產(chǎn)品的不良反應(yīng)監(jiān)測，“未發(fā)現(xiàn)因產(chǎn)品質(zhì)量問題引起的不良反應(yīng)”。

行業(yè)人士推測：有效成分造假

　　狂犬病病毒會引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并導(dǎo)致急性進(jìn)行性腦炎，“一旦出現(xiàn)臨床癥狀，幾乎全部死亡”。世界衛(wèi)生組織說，這種由病毒引起的動物源性傳染病，每年估計(jì)造成59000人死亡，其中4成病例是15歲以下的孩童。

　　因此，確保適用于“暴露前預(yù)防”及“暴露后預(yù)防”的狂犬疫苗有效性極為重要。

　　目前，藥監(jiān)部門暫未公布長生生物的違規(guī)詳情。上海疾控中心醫(yī)師陶黎納告訴騰訊《棱鏡》，他及業(yè)內(nèi)同行猜測，長生生物或在疫苗有效成分上造假，“問題是否嚴(yán)重，要看有效成分的實(shí)際含量，標(biāo)準(zhǔn)是2.5IU/劑，如果只是降到2.0IU/劑，那問題或許還沒那么嚴(yán)重”。陶黎納同是自媒體《疫苗與科學(xué)》的主理人。

　　此前，中國已發(fā)生多起問題狂犬疫苗事件。10年前，江蘇延申生物科技公司及河北福爾生物制藥公司均被曝光，有部分批次狂犬疫苗未能合格，效價(jià)低于國家標(biāo)準(zhǔn)，可能造成疫苗防護(hù)效果減弱。

　　涉事公司共有7個(gè)批次21.58萬人份人用狂犬疫苗存在問題，但這些問題疫苗全部流入市場并被接種，涉及27個(gè)省區(qū)364個(gè)疾控中心。

　　作為處罰，藥品監(jiān)管部門收回了兩家公司的狂犬疫苗GMP證書，并沒收其違法所得，處以貨值3倍的罰款——江蘇延申和河北福爾分別被罰約2560萬元及564萬元，7名及2名直接責(zé)任人被要求“10年內(nèi)不得從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營活動”。

降低成本或是主要動機(jī)

　　從先例來看，狂犬疫苗廠家造假，“降低生產(chǎn)成本”或是主要原因。

　　陶黎納告訴騰訊《棱鏡》，大連金港安迪公司2008年的疫苗造假，正是基于成本原因。當(dāng)時(shí)，金港安迪違規(guī)添加核酸物質(zhì)作為佐劑，這使得狂犬疫苗“在有效成分低于國家標(biāo)準(zhǔn)的情況下，能獲得等同于合格疫苗的免疫效果，為企業(yè)降低三分之一到一半的成本”。

　　這一觀點(diǎn)與業(yè)界人士的說法相符。時(shí)任國家藥監(jiān)局藥品注冊司生物制品處處長尹紅章稱，“疫苗中添加核酸物質(zhì)能增強(qiáng)人體對抗原的反應(yīng)，為企業(yè)節(jié)省抗原”。抗原等生產(chǎn)原料占據(jù)了疫苗生產(chǎn)成本中的大部分。

　　當(dāng)時(shí)，疫苗批簽發(fā)機(jī)構(gòu)中國食品藥品檢定研究院(簡稱“中檢院”)的研究員董關(guān)木表示，被違規(guī)添加的聚肌胞注射液在動物實(shí)驗(yàn)中被證明的確能“很好地提高疫苗效果”，但對人體是否有效、是否安全，仍有待評估。

　　然而，考慮到藥品生產(chǎn)的嚴(yán)肅性，時(shí)任國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人顏江瑛確認(rèn)，藥企須嚴(yán)格按照生產(chǎn)批件和批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)疫苗，“擅自添加核酸物質(zhì)是違法行為”。

　　疫苗研發(fā)科學(xué)家崔翔告訴騰訊《棱鏡》，作為通行慣例，藥物成分和生產(chǎn)工藝均須接受藥監(jiān)部門嚴(yán)格把控，“按ICH的標(biāo)準(zhǔn)，工藝上的改動也要申報(bào)，批準(zhǔn)后才能使用”。

　　ICH指的是“國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”，其標(biāo)準(zhǔn)被中國藥監(jiān)部門引為藥品審批和監(jiān)管的重要原則。

狂犬疫苗監(jiān)管難度最大?

　　狂犬疫苗“監(jiān)管難度最大”。時(shí)任國家藥監(jiān)局副局長吳湞在2008年江蘇延申和河北福爾兩家公司問題疫苗案后解釋，狂犬疫苗監(jiān)管有其特殊性。

　　難題之一，在于疫苗企業(yè)能輕易“甩鍋”，逃避責(zé)任。暴露后預(yù)防措施中，注射狂犬疫苗僅是其中之一，即便問題疫苗導(dǎo)致出現(xiàn)致死病例，也無法完全確認(rèn)就是疫苗的問題。

　　世衛(wèi)組織發(fā)布的立場文件和中國疾控中心發(fā)布的防控技術(shù)指南要求，除接種疫苗外，還需徹底清潔創(chuàng)口。對于有出血或粘膜被動物唾液污染的嚴(yán)重暴露狀況，還需注射抗狂犬病血清或狂犬病人免疫球蛋白。

　　難題之二，在于疫苗產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性差。吳湞稱，受外界溫度影響，狂犬疫苗的抗原活性在2-8攝氏度的保存溫度之外“呈遞減狀態(tài)”，造成部分有效期內(nèi)的疫苗達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)要求。

　　中檢院的疫苗批簽發(fā)標(biāo)準(zhǔn)要求，凍干人用狂犬疫苗(Vero細(xì)胞)——也就是長生生物的涉事產(chǎn)品類型——出廠效價(jià)應(yīng)不低于4.0IU/劑，以滿足有效期內(nèi)不低于2.5IU/劑的藥典標(biāo)準(zhǔn)。

　　難題之三，在于疫苗合格檢測時(shí)間長。“檢測結(jié)果出來時(shí)，市場銷售的藥品往往已被用完”，按吳湞的說法，“按照WHO推薦的中國藥典收載的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法，檢測疫苗合格與否的時(shí)間長達(dá)兩個(gè)月。”

這是否意味著檢測結(jié)果出來之前，狂犬疫苗已經(jīng)上市銷售?

　　有疾控中心人士表示，鑒于狂犬疫苗的特殊性，“有這個(gè)可能”，所以藥監(jiān)部門對生產(chǎn)流程把控特別嚴(yán)格。然而，有武漢一家疫苗企業(yè)從業(yè)者及中檢院人士都向騰訊《棱鏡》否認(rèn)了這一說法：疫苗實(shí)行批簽發(fā)，檢測結(jié)果出來前，疫苗無法上市，“結(jié)果沒出來，出了問題誰負(fù)責(zé)?”由于未獲授權(quán)，相關(guān)人士要求匿名。

　　難題之四，在于市場需求量大，造假情況時(shí)有發(fā)生。“在狂犬病高發(fā)地區(qū)，疫苗常常供不應(yīng)求，因此假疫苗時(shí)常混跡其中”。

　　中檢院的批簽發(fā)數(shù)據(jù)顯示，2017年各類人用狂犬疫苗合計(jì)簽發(fā)885批，約1700萬份。長春長生的涉事疫苗類型正是中國市場上主流的人用狂犬疫苗類型，超過2017年批簽發(fā)份數(shù)的八成。

　　同樣來自中檢院的數(shù)據(jù)顯示，2017年人用狂犬疫苗批簽發(fā)檢驗(yàn)中，有7批疫苗不符合規(guī)定，其中廣州諾誠生物制品有限公司1批，涉及疫苗約2.2萬人份;凱榮-貝林公司6批，涉及疫苗約3.7萬人份。

　　生物制品的批簽發(fā)是藥品監(jiān)管部門的強(qiáng)制監(jiān)管手段之一，要求對每批出廠上市的疫苗、血液制品等進(jìn)行強(qiáng)制檢驗(yàn)審核，不合格者不得上市。

　　涉事疫苗占市場兩成份額

　　涉事疫苗GMP證書被收回，根據(jù)監(jiān)管規(guī)定，這意味著長生生物不再具備生產(chǎn)這一類型狂犬疫苗的資格。這家疫苗生產(chǎn)企業(yè)稱，目前暫無法預(yù)計(jì)準(zhǔn)確的復(fù)產(chǎn)時(shí)間。

　　一個(gè)數(shù)據(jù)是，2017年，監(jiān)管部門收回GMP證書157張，其中65張得以發(fā)回。

　　現(xiàn)實(shí)狀況是，即便證書得以發(fā)回，長生生物也很可能錯(cuò)過夏季這個(gè)狂犬疫苗出貨的高峰期。一份基于143張GMP證書發(fā)回時(shí)間的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)回GMP證書時(shí)間的平均數(shù)及中位數(shù)均在100天左右。

　　由于狂犬疫苗在長生生物產(chǎn)品線中的重要地位，其年度銷售數(shù)據(jù)或?qū)⑹艿骄薮笥绊憽９�告顯示，2017年長生生物的狂犬疫苗收入約7.3億元，占全部疫苗收入的48%。并且，相較于長生生物稍有下降的總體收入(-0.46%)，狂犬疫苗的收入在2017年增長了一成。

　　同時(shí)，長生生物也是中國狂犬疫苗市場的主要廠商之一。2017年，該公司狂犬疫苗獲得了中國狂犬疫苗市場2成以上的份額。公告顯示，其生產(chǎn)的“凍干人用狂犬疫苗(Vero)”占據(jù)約該類型疫苗四分之一的市場份額;而疫苗批簽發(fā)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，此類疫苗占中國狂犬疫苗市場的8成以上。

　　至7月17日發(fā)稿時(shí)截止，長生生物已連續(xù)兩日跌停。